유비퀴틴 연결효소 UBR4가 폐암 발생과 세포 노화의 균형을 조절

[레고토토필요성]

세포 노화(senescence)란 세포가 더 이상 분열하지 않고 멈춘 상태로써, 끊임없이 분열하는 암과는 동전의 양면 관계에 있다. 하지만 세포가 노화로 갈지, 암으로 진행될지의 갈림길을 결정하는 핵심 인자는 아직 명확히 밝혀지지 않았다.

폐선암(lung adenocarcinoma)은 전체 폐암의 약 40~50%를 차지하는 가장 많이 발생하는 폐암 종류이다. 주로 흡연이나 대기 오염 같은 환경 요인과 관련이 있으며, 치료가 어렵고 재발률이 높아 새로운 치료 방법의 개발이 절실한 상황이다.

미토콘드리아는 세포에 생명 유지를 위한 에너지를 공급하는 기관이다. 외부 환경이나 세포 내부 상태에 따라 미토콘드리아의 양, 기능, 구조는 끊임없이 조절된다. 하지만, 암이나 노화 과정에서 이러한 변화가 왜, 어떻게 일어나는지는 아직 규명되지 못하였다.

UBR4는 단백질 분해를 조절하는 유비퀴틴 연결효소로 알려져 있으나, 정확히 어떤 단백질을 분해하는지는 그동안 밝혀지지 않았고, 이 효소가 세포에서 어떤 생리적, 병리적 역할을 하는지도 전혀 알려지지 않았다.

[레고토토성과/기대효과]

토토사이트 기초의학교실 공동레고토토진은 UBR4가 정상 폐세포에서 미토콘드리아의 재구성과 에너지 대사를 활발하게 만들어, 폐암 발생을 유도할 수 있다는 사실을 세계 최초로 규명하였다. 반대로, UBR4가 없으면, 세포는 분열을 멈추고 노화 상태에 들어가는 것으로 나타났다. 즉, UBR4는 암 발생과 노화라는 세포의 완전히 서로 다른 운명을 결정하는 핵심 인자임을 발굴한 것이다.

이러한 레고토토 결과는, 노화에 따라 암 발생 위험이 증가한다는 기존 이론을 한층 확장시킴을 의미한다. 세포는 미토콘드리아의 조절을 통해, 유전자가 손상된 경우에도 무한 증식하는 암세포가 되는 대신, 성장이 멈춘 노화 상태로 진입시키는 일종의 안전장치를 가지고 있다는 사실을 보여준다.

UBR4가 결핍되면, 손상된 미토콘드리아를 제거하는 자식작용(오토파지, autophagy)이 제대로 작동하지 않아, 세포는 에너지 결핍, 산화 스트레스, 리소좀 기능 저하 상태로 빠져들게 된다. 이러한 변화가 종합적으로 세포를 노화로 이끌게 되며, 흥미롭게도 노화 인자를 분비하여 주변의 다른 세포들까지도 함께 노화시키는 것이 확인되었다.

마우스 모델 실험에서, UBR4를 제거한 후 이식한 폐암세포의 성장이 완전히 억제되는 것이 확인되었다. 또한 실제 폐선암 환자 조직을 분석한 결과, 암이 진행될수록, UBR4 단백질의 양이 점점 많아지는 경향도 관찰되어, 환자에게서도 동일한 메커니즘이 작동함을 뒷받침하였다.

따라서 UBR4의 기능을 약물로 억제하거나 유전자 편집기술로 제거할 수 있다면, 기존 치료에 잘 반응하지 않는 난치성 폐암 환자에게 새로운 치료법을 제공할 수 있을 것으로 기대된다. 나아가, 미토콘드리아 기능 이상을 동반하는 다양한 암에도 폭넓게 활용될 가능성이 있다.

40학부대학

토토사이트 기초의학교실 공동 레고토토진(대표교신저자: 생화학교실 이민재 교수)은 폐선암(肺線癌)의 발생을 유도하거나, 반대로 세포를 노화 상태로 진입하게 만드는 핵심 조절 인자 UBR4의 기능을 처음으로 규명하였다. 이번 레고토토는 암세포의 운명을 조절할 수 있는 새로운 치료 전략의 개발에 실마리를 제공할 것으로 기대된다.

이는 노화가 암 발생을 억제하는 기능을 가지고 있음을 의미하며, 이러한 세포의 운명을 가르는 열쇠로서 UBR4가 발굴된 것이다. UBR4는 단백질 분해를 조절하는 유비퀴틴 연결효소로 알려져 있으나, 정확히 어떤 단백질을 분해하는지는 그동안 밝혀지지 않았고, 이 효소가 세포에서 어떤 생리적, 병리적 역할을 하는지도 전혀 알려지지 않았었다.

UBR4는 장기적 스트레스 또는 손상을 입은 세포 내의 미토콘드리아 재구성을 촉진함으로써, 종양대사를 활발하게 하고, 폐선암으로의 발생을 유도하였다. 폐선암(lung adenocarcinoma)은 전체 폐암의 약 40~50%를 차지하는 가장 많이 발생하는 폐암 종류이다. 주로 흡연이나 대기 오염 같은 환경 요인과 관련이 있으며, 치료가 어렵고 재발률이 높아 새로운 치료 방법의 개발이 절실한 상황이다.

반대로, UBR4가 없으면 세포는 노화 상태에 들어가는 것으로 나타났다. 세포 노화란 세포가 더 이상 분열하지 않고 멈춘 상태로, 끊임없이 분열하는 암과는 동전의 양면과 같은 관계에 있다. 하지만 세포가 노화로 갈지 암으로 진행될지를 결정하는 핵심 인자는 그동안 명확히 밝혀지지 않았다.

UBR4가 결핍된 세포는 손상된 미토콘드리아를 제거하는 자식작용(自食作用, 오토파지)이 제대로 작동하지 않아, 에너지 결핍, 산화 스트레스, 리소좀 기능 저하 상태로 빠져들게 되었다. 이러한 변화가 종합적으로 세포를 노화로 이끌게 되며, 흥미롭게도 노화 인자를 분비하여 주변의 다른 세포들까지도 함께 노화시키는 것이 확인되었다.

마우스를 이용한 동물실험에서, UBR4를 제거한 후 이식한 폐암세포의 성장이 완전히 억제되는 것이 확인되었다. 또한 실제 폐선암 환자 조직을 분석한 결과, 암이 진행될수록, UBR4 단백질의 양이 점점 많아지는 경향도 관찰되었다.

종합적으로, 이번 발견은 암 발생이 노화와 함께 증가한다는 기존 이론을 넘어, 세포 내부에 암이 아닌 노화 상태로 유도하는 '안전장치'가 존재한다는 것을 시사한다. 손상된 세포가 무한히 증식하는 대신, 미토콘드리아 조절을 통해 성장을 멈추는 방향으로 유도될 수 있다는 것이다.

해당 레고토토는 의대 기초의학교실의 다양한 분야(“생화학” 이민재/조성엽 교수, “병리학” 전윤경/고재문 교수, “의과학” 권용태 교수, “토토사이트병원 의생명레고토토원” 한도현 교수 등) 레고토토진들의 긴밀한 협업을 통해 이뤄졌으며, 기초학문에 대한 장기적인 국가 R&D 지원을 통해 가능하였다.

레고토토를 주도한 이민재 교수는“이 레고토토는 암과 노화의 새로운 연결고리를 세포와 동물 모델, 그리고 환자 시료를 통하여 규명한 것”이라며, “단순한 기전 레고토토에서 나아가, 기존 치료에 잘 반응하지 않는 난치성 폐암 환자에게 새로운 치료법을 제공할 수 있다”라며 추가적인 의의를 설명하였다.

후속 레고토토를 통하여, “UBR4의 기능을 약물로 억제하거나 유전자 편집기술로 제거할 수 있다면, 페암, 나아가 미토콘드리아 기능 이상을 동반하는 다양한 암에도 폭넓게 치료로 활용될 가능성이 있다”고 강조하였다.

본 레고토토 결과는 미국 국립과학원이 발행하는 PNAS(미국립과학원 회보)에 2025년 6월 18일자로 발표되었다.

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Tumor-promoting UBR4 coordinates impaired mitophagy–associated senescence and lung adenocarcinoma pathogenesis

Dawon Jeong, Seo Hyeong Park, Jiwon Kim, and Min Jae Lee
(4레고토토자정보(PURE), https://doi.org/10.1073/pnas.2425015122)

본 레고토토는 폐선암(lung adenocarcinoma)에서 UBR4 단백질이 손상된 미토콘드리아의 제거(미토파지)하고 세포의 대사 속도를 변화시켜, 궁극적으로 암의 발생에 기여한다는 새로운 병리적 기전 규명했다. 반대로, UBR4의 기능이 결손되면 세포의 노화 경로가 활성화되어, 암세포의 증식이 억제되는 것으로 나타났다. 이를 통해 레고토토팀은 UBR4를 표적으로 한 치료 전략이 기존 치료에 잘 반응하지 않는 폐암 환자에게 새로운 대안이 될 수 있음을 제시하였다. 아울러 UBR4의 발현 수준은 폐선암 환자의 치료 결과와 예후를 예측할 수 있는 새로운 바이오마커로 작용할 수 있어, 환자 개개인에 최적화된 정밀의학적 치료의 구현에 기여할 것으로 전망된다.

[그림설명]

UBR4 유무에 따른 폐암세포 운명의 결정: 종양화 vs. 세포노화

UBR4 유비퀴틴 연결효소는 손상된 미토콘드리아를 제거하는 자식작용(미토파지)을 촉진하여 정상 폐세포가 폐암 세포로의 진행되는 과정을 도와주었다. 반면, UBR4가 결핍되면, 세포 안에 손상된 미토콘드리아가 축적됨과 동시에 세포주기 억제인자가 안정화되어 분열을 멈춘 노화 상태로 진입하게 되었다. 이러한 노화 세포는 노화 인자를 분비하여 주변 세포까지 노화를 유도하게 하였다. 해당 결과들은 정상세포가 심각한 스트레스 또는 손상을 받았을 때, 암세포로 변화하여 무한 증식할지, 아니면 노화되어 성장을 멈출지를 결정하는 중요한 역할을 UBR4가 담당한다는 사실을 세계 최초로 규명한 것이다., 이는 폐암의 병리 기전의 이해와 치료 전략 개발에 새로운 실마리를 제공할 것으로 기대된다.