[골드문 토토사이트필요성]
자가면역질환에서 염증 완화기에 조절 T 세포가 증가하는 현상을 관찰하였지만, 이러한 Treg 확장을 유도하는 구체적인 메커니즘이 불분명하였다.
Notch 신호전달이 T 세포 분화에 중요한 역할을 한다는 기존 지식을 바탕으로, 자가면역 염증 상황에서 Notch 발현 T 세포의 역할을 탐구하고자 하였다
[골드문 토토사이트성과/기대효과]
기존에는 기능장애(exhausted) T 세포가 면역억제적 역할을 한다고 여겨졌으나, 본 골드문 토토사이트는 이들이 적극적으로 Treg 확장을 유도하는 능동적 면역조절 기능을 가진다는 새로운 개념을 제시하였다.
Notch2와 Foxp3의 공발현이 막결합형 TNF-α와 TGF-β 발현을 유도하여 Treg와의 직접적 상호작용을 매개한다는 독창적인 메커니즘을 규명하였다.
Nedd4에 의한 Notch2 단백질의 전사 후 조절이라는 새로운 분자 조절 축을 발견하였다.
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□ 골드문 토토사이트 배경 및 목적
자가면역질환은 자가항원에 대한 면역관용이 붕괴되어 발생하며, 특히 CD4+ T 세포가 염증 유발과 조절에 중심적 역할을 한다. 최근 일부 보고에 따르면, 자가면역질환의 완화 단계에서 조절 T 세포(Treg)의 비율이 증가하지만, 이를 유도하는 분자적 및 세포적 경로는 명확히 규명되지 않았다. 본 골드문 토토사이트는 Notch 신호전달 및 기능장애(exhausted) T 세포가 조절 T 세포 확장, 나아가 자가면역 염증의 해소 과정에서 어떠한 역할을 수행하는지 규명하는 것을 목적으로 하였다.
□ 골드문 토토사이트 방법 및 주요 결과
CD4+Notch2+Foxp3lo T 세포의 동정
단일세포 RNA 시퀀싱 및 유세포분석기법을 활용해, EAE 마우스 척수와 인간 궤양성 대장염 조직에서 Notch2를 고발현하며 Foxp3를 낮은수준 (이를 전사인자로 갖는 Treg과 비교하여)으로 발현하는 CD4+ T 세포 집단을 확인하였다. 해당 세포들은 PD-1, Tim3, Lag3 등 기능장애 관련 마커의 고발현과, 낮은 증식능, 염증성 사이토카인(IL-17a, IFN-γ) 분비 억제, 면역조절성 사이토카인(IL-10, TGF-β) 발현 증가의 특징을 보였다.
기능적 기전: 조절 T 세포의 확장 촉진
CD4+Notch2+Foxp3lo T 세포는 막결합형 TNF-α 및 TGF-β를 발현하여, 기존 조절 T 세포(Treg)와 직접 접촉함으로써 증식을 유도하였다. In vitro 공배양 및 in vivo 전이 실험에서 해당 세포는 기존 Treg 세포의 수적 증가 및 면역억제능 증대를 유도했고, 이러한 효과는 TNF-α 차단에 의해 현저히 약화되었다. EAE 마우스 모델에서 이 세포군의 in vivo 주입 시 임상 증상의 유의미한 완화와 조직 내 Treg 증가가 관찰되었다.
Notch2 단백질의 전사 후 조절 기전
Notch2 발현조절에 관여하는 분자적 메커니즘을 탐색한 결과, E3 유비퀴틴 리가제 Nedd4가 Notch2 단백질의 분해를 매개한다는 것을 확인하였다. 실제로 Notch2+ T 세포에서 Nedd4 발현이 억제되어 Notch2 단백질의 안정성이 크게 증진됨을 규명하였다.
진단적·치료적 가치
Foxp3 특이적 Notch2 유전자 결손 마우스는 Treg 세포의 증식이 저해되어 EAE 완화 효과 또한 현저히 감소하였다. 궤양성 대장염 환자 조직에서 유사한 CD4+Notch2+Foxp3lo T 세포의 존재와 기능을 동정함으로써, 해당 기전이 인간 자가면역질환에서도 적용됨을 확인하였다. 본 골드문 토토사이트는 Notch2+ T 세포 및 그 전사 후 조절 경로(Nedd4-Notch2 축)가 차세대 면역 조절 전략의 분자 표적으로서의 가치를 가짐을 시사한다.
[골드문 토토사이트결과]
Notch2−expressing CD4+ T cells attain immunoregulatory functions during autoimmune inflammation
So-Eun Bae, Sang-Heon Park, Chae Youn Kim, Cho-Rong Lee, Chanyeon Lee, Rosah May Payumo, So Yeon Kim, Kyu-Young Sim, Ho Jin Kim, Hyungseok Seo, Seong-Joon Koh, Seunghee Hong & Sung-Gyoo Park
(Cellular & Molecular Immunology, https://www.nature.com/articles/s41423-025-01318-2)
최근 자가면역 질환에서 조절 T 세포(Treg) 이 질환 완화에 중요한 역할을 한다는 골드문 토토사이트가 활발히 진행되고 있음. 그러나 자가면역 환경에서 특정 CD4+ T 세포가 조절 T 세포(Treg)의 증식을 어떻게 유도하는지에 대한 구체적 이해는 부족한 상황임.본 골드문 토토사이트팀은 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 마우스 모델 및 궤양성 대장염 환자 조직에서 Notch2 단백질을 발현하면서 동시에 낮은수준의 Foxp3를 발현하는 CD4+ T 세포 집단(CD4+Notch2+Foxp3lo T)을 확인함.
이 세포들은 PD-1, Tim3 등 기능장애 표지자를 높게 발현함에도 막결합형 TNF-α, TGF-β를 분비하여 기존 Treg 세포와 직접 상호작용하며 Treg 세포의 증식과 기능 강화를 유도하는 면역조절 역할을 수행함을 규명함. Notch2 단백질 발현은 mRNA 수준과 달리 전사 후 단계에서 조절되며, E3 유비퀴틴 리가제 Nedd4가 Notch2 단백질 분해를 매개함을 확인함. Foxp3 특이적 Notch2 유전자 결손 마우스에서는 Treg 세포 증식이 저해되고 EAE 증상 완화가 유의미하게 감소함을 관찰함. 본 골드문 토토사이트는 Notch2+ 기능장애 CD4+ T 세포가 Treg 세포 증식을 촉진하여 자가면역 염증 완화에 핵심적인 역할을 함을 최초로 제시함. 또한 Notch2 단백질 안정성을 조절하는 Nedd4-Notch2 축이 자가면역질환 치료를 위한 새로운 분자 표적임을 시사함.
골드문 토토사이트 결과는 2025년 Nature 자매지인 Celllular and Molecular Immunology (Impact factor, 19.8, 2024 JCR)에 온라인으로 게재되었으며, 본 골드문 토토사이트는 과학기술정보통신부 골드문 토토사이트재단의 원천기술개발사업과 유형2 중견골드문 토토사이트 지원을 받아 수행됨.
[그림설명]
자가면역질환의 환부에서 회복과정을 겪을 때, 조절 T 세포 (Treg) 이 중요한 역할을 함. 이 때, Treg의 증식과 분화를 야기하는 메커니즘으로 본 논문에서 처음으로 주장하는 새로운 유형의 세포인 Notch2 발현 CD4 T 세포의 막결합형 TNF-α가 지목됨. 새롭게 규명된 이 CD4 T 세포는 자가면역질환 염증환부에 존재하면 직관적으로는 기능장애 (낮은자가증식, 적은 싸이토카인 생산능)으로 보이지만, Notch2라는 막단백질을 발현함과 동시에 낮은수준의 Foxp3를 발현하는 것을 특징으로 함.