토토사이트 토토사이트 위키팀, ‘공간전사체 기반 나노입자 분포 – 유전자 지도 구축’ 당화 나노입자의 암세포 및 면역세포 표적 특성 입증
[토토사이트 위키필요성]
암 미세환경(TME, tumor microenvironment)은 암세포뿐 아니라 대식세포, 섬유아세포 등 다양한 세포군으로 이루어진 복잡한 생태계로, 세포 간 상호작용과 대사 환경에 따라 치료 반응이 크게 달라진다. 이러한 TME를 정밀하게 표적화하기 위해서는 각 세포의 수용체 특이성과 공간적 분포를 동시에 고려한 나노의약품 설계가 필요하다. 그러나 기존의 영상기법이나 면역염색법만으로는 세포 수준에서의 나노입자 분포와 분자적 인식을 동시에 해석하기 어려웠다.
[토토사이트 위키성과/기대효과]
토토사이트 융합과학기술대학원·의과대학 이윤상 교수 토토사이트 위키팀(제1저자: 박지용 토토사이트 위키교수) 융합과학기술대학원 임형준 교수 및 토토사이트병원 핵의학과 최홍윤 교수는 알부민 기반 나노플랫폼에 글루코오스(Glc), 만노스(Man), 갈락토오스(Gal) 를 각각 결합한 당화 알부민(Glycosylated Albumin) 나노입자를 제작하여, 단당의 미세한 구조 차이가 세포 수용체 결합 및 종양 내 분포에 미치는 영향을 규명했다.
세 단당은 모두 동일한 화학식(C2H12O6)을 가지지만, 탄소 골격 중 하이드록시기(–OH) 의 방향이 한 위치(C2 또는 C4)에서만 달라진다. 이 미세한 입체화학적 차이로 인해 Man-Alb는 mannose receptor (Mrc2) 가 풍부한 M2 타입의 종양연관대식세포(TAM) 영역에서, Gal-Alb는 galectin-3/7 발현이 높은 암세포 및 섬유화 영역에서, Glc-Alb는 GLUT1 (Slc2a1) 수송체를 매개로 활성 암조직 중심부에서 선택적으로 축적되는 양상을 보였다.
특히 토토사이트 위키팀은 공간생물학 기반 테크바이오 기업인 ㈜포트레이(Portrai) (제1저자: 최진영 박사, 박정빈 토토사이트 위키원)와의 협업을 통하여 고해상도 형광 영상과 유전자 발현 데이터를 융합한 세포 수준의 나노입자-TME 상호작용 지도를 구축했다. 이는 공간전사체(spatial transcriptomics, ST) 분석과 영상 정합 알고리즘, 그리고 통한 AI 기반 영상-오믹스 통합 플랫폼을 활용하여 이루어졌으며 이러한 분석을 통해 나노입자가 조직 내에서 어떤 세포가, 어떤 공간적 맥락에서, 어떤 유전자에 표적 되는지 정량적으로 규명하였다.
본 토토사이트 위키는 나노입자의 단당 표지 차이가 나노입자 생체 분포 및 조직 내 세포 수용체 특이성에 결정적인 영향을 미친다는 점을 최초로 입증하였으며, 이와 같은 현상을 정밀하게 분석할 수 있는 체내 영상 및 공간생물학 기반 프레임워크를 구축하였다. 이는 향후 맞춤형 나노의약품 설계 및 정밀 영상기반 치료제 개발의 기반이 될 것으로 기대된다.
[본문]
토토사이트 융합과학기술대학원·의과대학 이윤상 교수 토토사이트 위키팀(제1저자: 박지용 토토사이트 위키교수)은 융합과학기술대학원 임형준 교수 및 토토사이트병원 최홍윤 교수와 함께 다학제 융합토토사이트 위키를 통해, 단당의 입체화학적 차이가 나노입자의 생체 분포, 조직 내 세포 표적성과 공간적 분포를 결정한다는 사실을 규명하였다.
토토사이트 위키팀은 알부민 나노플랫폼에 글루코오스(Glc), 만노스(Man), 갈락토오스(Gal) 를 각각 도입하여 Glc-Alb, Man-Alb, Gal-Alb 세 가지 플랫폼을 제작하고, 이들의 종양 내 분포를 영상 및 오믹스 기반으로 정밀 분석하였다. 이번 토토사이트 위키는 토토사이트 위키팀이 수행해 온 선행 클릭화학 기반 단백질 개질 전략을 토대로 확장된 결과이다. 토토사이트 토토사이트 위키팀은 이전 토토사이트 위키에서 클릭화학을 이용해 알부민의 아민(-NH₂)만을 선택적으로 활용하여 생물학적 기능을 손상하지 않으면서 클릭 작용기를 도입하는 방법을 제시한 바 있다. 이를 통해 알부민 표면 작용기의 개수와 위치를 정량적으로 통제하여 약동학(PK) 및 약력학(PD) 을 조율할 수 있었고, 만노스(mannose) 도입량을 미세 조절함으로써 종양미세환경(TME) 내 대식세포(TAM) 에 선택적으로 축적되는 나노입자를 구현하였다.
이번 토토사이트 위키에서는 이러한 기술적 기반을 확대하여, 세 가지 단당류(Glc, Man, Gal) 를 알부민 표면에 동일한 수로 결합시킴으로써, 기존 나노입자 분야의 오랜 난제였던 ‘나노입자당 당량(quantification per nanoparticle)’의 불가 문제를 극복하였다. 그 결과, CMC(Chemistry, Manufacturing, and Controls) 수준에서의 정량적 재현성과 규제친 화성을 갖춘 표준화 가능한 플랫폼 기술을 제안하고 이를 실증하였다.
공간전사체(ST) 기반 분석과 AI 영상 분석 기법을 결합함으로써, Glc-Alb는 대사활성도가 높은 종양 중심부, Man-Alb는 면역억제형 대식세포가 풍부한 주변부, Gal-Alb는 섬유화 및 암세포 클러스터 영역에 주로 분포함을 규명하였다. 이를 기반으로 토토사이트 위키팀은 CAN-DGIT (Clickable Albumin Nanoplatform for Distinct Glycosylation for Selective in Vivo Cell Targeting) 플랫폼을 제안하였다. 이러한 다층적 분석은 기존의 면역염색이나 PET 영상으로는 접근하기 어려웠던 나노입자-세포 간 상호작용의 공간적 해석 수준을 획기적으로 향상시킨 것이다.
또한 본 토토사이트 위키는 ㈜포트레이(Portrai) 의 인공지능 기반 조직분석 플랫폼 PortraiDRUG을 활용하여 형광영상과 공간전사체 데이터를 통합 분석함으로써, 영상에서 확인된 나노입자 축적 영역의 유전자 발현 시그니처를 해석할 수 있었다. 이는 국내 토토사이트 위키진과 바이오테크 기업 간 협업으로 이루어진 대표적인 AI-omics 융합 토토사이트 위키 사례로 평가된다.
[토토사이트 위키결과]
Engineering and evaluation of precision-glycosylated clickable albumin nanoplatform for targeting the tumor microenvironment
Ji Yong Park, Jinyeong Choi, Jeongbin Park, Jin Sil Kim, Young Chan Ann, Hyewon Chung, Jisu Park, Jiyoon Kim, Seung Hyeok Seok, Hongyoon Choi, Hyung-Jun Im, Yun-Sang Lee
(Theranostics, in press, https://doi.org/10.7150/thno.123973)
미세소관은 세포 골격의 한 종류로 세포분열, 세포 형태 유지, 세포 내 수송 등에서 핵심적인 역할을 수행한다. 미세소관을 이루는 기본 단위인 α-와 β-튜불린은 튜불린 특이적 샤페론(TBCs)에 의해 조립되고 분해된다. 본 토토사이트 위키에서는 인간 TBC 복합체가 αβ-튜불린 이합체의 조립과 해체를 매개하는 구조적 메커니즘을 원자 수준에서 규명하였다. 이러한 과정의 결함은 다양한 신경퇴행성 질환 및 발달 장애와 직접적으로 연관되어 있다.
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그림 1. CAN-DGIT 플랫폼의 구조와 세포 특이적 분포 개념도
알부민 표면의 리신 잔기에 클릭화학(ADIBO-azide)을 이용해 단당(만노스, 갈락토오스, 글루코오스)을 결합시킨 CAN-DGIT 플랫폼의 제작 과정과 생체 내 표적 분포를 나타낸 그림.
상단은 단당의 종류에 따라 나노입자의 표면 구조가 달라지고, 영상 분석을 통해 각기 다른 세포군(대식세포, 암세포 등)에 선택적으로 축적됨을 보여준다.
하단은 공간전사체(spatial transcriptomics) 및 AI 기반 영상 분석을 통해 각 나노입자가 종양 미세환경 내 세포 유형별로 선택적으로 결합하는 현상을 시각화한 결과이다.