독창적 모듈형 전략으로 거대고리 화합물의 구조 다양성과 확장성을 확보하여 난치성 질환 치료의 새로운 가능성 제시

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최근 싹센다 또는 위고비 같은 GLP-1 계열 비만치료제처럼 체내에서 선택적 단백질 상호작용이 가능한 펩타이드 신약이 각광받고 있지만, 천연 펩타이드의 매우 짧은 반감기 때문에 다양한 화학적 변형이 필요하다. 이러한 한계를 극복하기 위한 대안으로 구조적 다양성과 높은 안정성을 갖춘 거대고리 화합물이 주목받고 있다. 그러나 기존 천연물 기반 거대고리는 구조가 복잡해 합성과 최적화가 어렵다는 문제가 있다. 따라서, 천연물처럼 높은 생활성과 구조적 다양성을 가진 거대고리 화합물을 효율적으로 합성하는 플랫폼이 있다면 혁신 신약 개발에 새로운 패러다임을 제시할 수 있을 것이다.

[페스타토토성과/기대효과]

토토사이트 화학부의 박승범 교수 페스타토토진(공동 제1저자: 이지혜 석박사 통합과정생, 이시형 박사)은 천연 거대고리 펩타이드인 피리타이드에서 영감을 얻은 새로운 거대고리 설계 원리와 모듈형 합성 플랫폼을 개발하였다. 개발된 합성 플랫폼은 피리타이드의 구조에서 착안한 세 가지 독창적인 모듈을 빌드-커플-페어 전략을 통해 시스템적으로 연결하고, 특히 페어 단계에서 2022년 노벨 화학상의 주제였던 “클릭”반응을 통해 효율적으로 거대고리로 변환하였다.

흥미롭게도 합성된 27개의 거대고리 화합물은 작용기 구성이 거의 동일함에도 불구하고 다양한 생리활성 차이를 보여 거대고리의 삼차원적 구조와 그 유연성이 생활성에 중요한 역할을 함을 증명하는데 성공하였다.

이러한 페스타토토 결과는 개발된 합성 플랫폼이 향후 기존 저분자 물질이나 펩타이드가 가지고 있던 제약을 해결하는 거대고리 기반 혁신 신약 개발에 기여할 것으로 기대된다.

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토토사이트 화학부 박승범 교수 페스타토토진은 천연물 피리타이드 (pyritide)에서 영감을 받아 높은 생물학적 연관성과 확장성을 가진 거대고리 화합물 라이브러리를 효율적으로 구축할 수 있는 모듈형 합성 플랫폼을 구축했다. 이번 페스타토토는 기존 저분자 의약물과 펩타이드/단백질 기반 의약물과는 다른 거대고리 혁신 신약 개발의 새로운 가능성을 제시했다. 해당 페스타토토 성과는 국제 최상위 학술지인 ‘Angewandte Chemie International Edition(앙게반테 케미)’에 발표되었으며, 특히 그 중요성을 인정받아 논문 게재 이슈의 외부 앞표지(Outside Front Cover) 논문으로 선정되었다.

거대고리 화합물(macrocycles)은 12개 이상의 원자가 연결된 큰 고리 구조를 가진 분자로, 일반적인 작은 약물로는 조절하기 어려운 단백질-단백질 상호작용(protein-protein interaction, PPI) 같은 난치성 표적을 조절할 수 있어 신약 개발 분야에서 주목받고 있다. 하지만 기존 천연물 기반의 거대고리 화합물은 구조가 매우 복잡하여 합성하거나 구조를 최적화하는 데 어려움이 있었다.

이런 어려움을 해결하고자 박승범 교수 페스타토토팀은 거대고리 화합물의 구조적 다양성과 확장성을 극대화하기 위해 다양성 지향 합성법(diversity oriented synthesis, DOS) 중 하나인 빌드-커플-페어 (Build-Couple-Pair, 이하 B/C/P) 전략을 기반으로 한 모듈형 합성 플랫폼을 개발하였다. 본 플랫폼의 핵심 전략은 세 단계로 이뤄지며, 빌드 단계에선 각 모듈이 병렬적으로 합성되고, 커플 단계에서 각 모듈이 선형적 구조로 조립되며, 마지막 페어 단계에서“클릭” 반응을 활용한 효율적 고리화 과정을 통해 최종 거대고리 화합물이 손쉽고 빠르게 만들 수 있도록 설계되어 있다. 해당 B/C/P 전략을 통해 최종적으로 27종의 거대고리 화합물로 구성된 라이브러리를 구축하였다. 화학정보학 분석 결과, 구축된 27종의 거대고리 화합물은 FDA 승인 약물군과 유사한 약물화학적 특성을 보이면서도, 3차원 구조 분석에서 천연물 및 기존 거대고리와는 차별화된 독자적인 구조 공간을 점유함을 확인하였다. 고안된 모듈형 합성 플랫폼의 높은 생물학적 연관성, 구조 다양성, 확장성을 모두 갖춘 차세대 거대고리 플랫폼을 제시했다는 점에서 큰 의의를 가진다.

특히, 아자인돌 고리 열림 반응을 활용한 독창적인 바이피리딘 골격 합성은, 천연 피리타이드에서 접근할 수 없던 다양한 피리딘-티아졸 형태를 구현함으로써, 구조적 다양성을 크게 확장시키고 전체 골격의 유연성을 정교하게 조절한 점에서 높은 학술적 의의를 가진다. 새롭게 구축한 거대고리는 작용기 구성이 유사함에도 불구하고, 의도한 대로 3차원 구조가 매우 다양하게 분포함을 확인할 수 있었다.

페스타토토팀은 구축한 27종의 거대고리 라이브러리를 대상으로 세포 표현형 기반 활성 스크리닝을 진행한 결과, 신규 화합물 4학점교류이 철 의존성 지질 과산화에 의한 세포사멸(ferroptosis)을 억제하는 활성을 보이는 것을 확인했다. Ferroptosis는 신경퇴행성 질환, 허혈재관류 손상, 당뇨병 등 다양한 질환에 관여하는 것으로 알려져 있으며, ferroptosis 억제제는 난치성 질환 치료제 개발의 유망한 타깃으로 각광받고 있다. 더불어 페스타토토팀은 각 모듈 별로 명확한 구조-활성 상관관계(structure-activity relationship, SAR)를 형성한다는 점도 확인하여 구축된 모듈형 합성 전략이 다양한 생활성을 가지는 라이브러리를 구축하는데 효율적인 전략임을 증명하였다.

페스타토토팀이 개발한 플랫폼은 자연계와 합성 화학의 장점을 결합한 새로운 거대고리 설계 전략을 제시하며, 향후 단백질-단백질 상호작용과 같은 난치성 표적 신약 개발에도 폭넓게 활용될 수 있을 것으로 기대된다. 본 페스타토토는 과학기술정보통신부와 한국페스타토토재단이 추진하는 바이오의료기술개발사업과 기초페스타토토사업의 지원으로 수행되었다.

4교수학습지원

Modular Synthesis of Pyritide-Inspired Macrocycles Featuring Bipyridine Motifs

Ji Hyae Lee, Sihyeong Yi, Juhyun Bang, Hyun Choi, and Seung Bum Park
(Angew. Chem. Int. Ed., 2025, e202518622, https://doi.org/10.1002/anie.202518622)

거대고리 화합물은 저분자 화합물과 펩타이드 및 단백질의 장점을 결합한 새로운 형태의 의약후보 물질로 주목받고 있다. 그러나 천연 거대고리 화합물은 구조가 복잡해 합성과 최적화가 어렵고, 합성 거대고리 화합물은 비교적 크기가 작고 생물학적 연관성이 낮다는 한계점이 있었다. 페스타토토팀은 이런 한계점을 해결하기 위해 천연 거대고리 펩타이드인 피리타이드의 구조에서 착안하여 세 가지 독창적인 구조적 모듈을 고안하고, 이를 빌드-커플-페어 (Build-Couple-Pair) 방식으로 조합하여 빠르고 효율적으로 구조적 다양성과 확장성이 확보된 거대고리 화합물을 확보하였다. 이후 진행된 철 의존성 지질 과산화에 의한 세포사멸(ferroptosis)을 억제하는 활성 스크리닝에서 높은 수준의 구조-활성 상관관계 (structure-activity relationship, SAR)을 보였으며 이를 통해 ferroptosis 저해제인 4학점교류를 발굴할 수 있었다. 이러한 페스타토토 결과는 구축된 모듈화 합성 플랫폼이 높은 확장성과 생물학적 연관성을 지닌 거대고리 화합물 라이브러리를 구축하여 종국에는 거대고리 혁신 신약 개발에 활용될 수 있는 가능성을 제시한다.

Angew. Chem. Int. Ed., 2025, e202518622