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면역관문(PD-1)과 미토콘드리아 대사(PHB1)를 동시 조절하는 맞춤형 엑소좀을 통해 T세포 기능 회복 유도

[토토사이트 회원가입 안시켜줌필요성]

난치성 질환의 치료 한계: 염증성 장질환(IBD)은 만성적이고 재발이 잦은 난치성 자가면역 질환으로, 현재 사용되는 항염증제 및 생물학적 제제는 장기 투여 시 부작용과 약물 내성 발생으로 인해 치료 효과가 점차 제한되는 한계가 있음.

T세포 기능 이상에 기반한 병태생리: IBD의 핵심 병태는 염증을 유발하는 T세포 아형(Th1, Th17)의 과도한 활성화와 면역 항상성을 유지하는 조절 T세포(Treg)의 기능 저하에 있음. 그러나 이러한 상반된 T세포 기능 이상을 동시에 정밀하게 조절할 수 있는 치료 전략은 아직 부재함.

차세대 면역조절 약물 전달체의 필요성: 면역 반응을 보다 정밀하게 제어하기 위해서는 면역세포를 안전하고 효율적으로 재프로그래밍할 수 있는 차세대 나노 기반 약물 전달 플랫폼의 개발이 요구됨.

[토토사이트 회원가입 안시켜줌성과/기대효과]

중 표적 EV 기반 면역치료 플랫폼 확립: 탯줄 유래 줄기세포(Wharton’s Jelly mesenchymal stem cell)에서 유래한 엑소좀(EV)에 면역관문 조절 단백질 PD-L1을 표면에 탑재하고, 미토콘드리아 대사 조절 microRNA인 miR-27a-3p를 내부에 내재화함으로써, 면역관문 신호와 세포 대사를 동시에 표적하는 이중 표적 EV 공학 플랫폼을 확립함.

정밀 면역조절 기전 규명: 개발된 EV는 염증성 T세포의 PD-1 수용체와 결합하여 과도한 면역 활성 신호를 억제하는 동시에, 미토콘드리아 조절 인자 PHB1의 발현을 감소시켜 Th17 세포 분화를 억제하고 조절 T세포(Treg)의 기능적 회복을 유도함으로써 염증 반응을 근본적으로 완화하는 기전을 규명함.

전임상 효능 검증: IBD환자 유래 면역세포/오가노이드, 인간화 대장염(colitis) 마우스 모델을 통해 장 점막 염증 완화, T세포 면역 균형 회복, 장 상피세포 보호 효과를 확인하여 해당 플랫폼의 치료 효능을 전임상 수준에서 입증함.

학문적 성과: 본 토토사이트 회원가입 안시켜줌 성과는 면역·신호전달 분야 국제 학술지 Signal Transduction and Targeted Therapy (IF 52.7)에 게재됨.

확장 가능성 및 기대효과: 본 이중 표적 EV 플랫폼은 PD-1 면역관문 신호와 PHB1 기반 미토콘드리아 대사 경로를 통합적으로 조절함으로써 기존 단일 표적 치료제의 한계를 보완할 수 있는 새로운 치료 전략을 제시하며, 향후 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병, 이식편대숙주질환 등 T세포 기반 자가면역질환 전반으로의 확장 가능성을 지님.

[본문]

1. 난치성 IBD 치료의 한계와 혁신적인 돌파구

토토사이트 농업생명과학대학 농생명공학부 유경록 교수 연구팀은, 토토사이트 공과대학 화학생물공학부 김병수 교수와의 공동연구를 통해 난치성 염증성 장질환(IBD)의 치료 한계를 극복하고자 면역관문(immune checkpoint) 신호와 세포 대사 경로(mitochondrial metabolism)를 동시에 조절하는 이중 표적 엑소좀(EV) 기반 면역치료 플랫폼을 개발하였다. 본 연구에서 오미경 연구교수가 제1저자를, 유경록 교수와 김병수 교수가 공동 교신저자를 맡았다. 해당 연구 성과는 생명과학 분야의 권위 있는 국제 학술지 Signal Transduction and Targeted Therapy (IF 52.7)에 게재되었다.

염증성 장질환은 만성적인 장 염증과 다양한 합병증을 동반하는 질환으로 환자의 삶의 질을 심각하게 저하시킨다. 그러나 현재 사용되는 항염증제 및 생물학적 제제는 면역계의 복합적인 병리 기전을 근본적으로 해결하는 데 한계가 있으며, 장기 투여 시 약물 내성 및 부작용 발생 위험도 존재한다.

특히 IBD의 핵심 병태생리는 염증을 유발하는 Th1 및 Th17 세포의 과도한 활성화와, 면역 항상성을 유지하는 조절 T세포(Treg)의 기능 저하로 요약될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 상반된 T세포 기능 이상을 동시에 정밀하게 조절할 수 있는 치료 전략은 현재까지 충분히 확립되지 않았다. 이에 토토사이트 회원가입 안시켜줌팀은 질환의 중심 축인 T세포 기능 이상에 주목하여, 면역 반응을 근본적으로 재설정(reprogramming)하는 정밀 면역치료 접근법을 시도하였다.

2. 나노 플랫폼으로 T세포를 리셋하다: 이중 표적 전략의 핵심

토토사이트 회원가입 안시켜줌팀은 기존 치료 전략의 한계를 극복하기 위해 탯줄 유래 줄기세포(Wharton’s Jelly mesenchymal stem cell, WJ-MSC)로부터 엑소좀(extracellular vesicle, EV)을 분리하고, 여기에 두 가지 핵심 면역조절 기능을 공학적으로 부여하였다. 줄기세포 유래 EV는 본래 낮은 면역원성과 염증 조직에 대한 선택적 축적 특성을 지니고 있으나, 토토사이트 회원가입 안시켜줌팀은 이를 면역관문 신호 조절과 세포 대사 재프로그래밍 기능을 동시에 수행하는 이중 표적 나노 면역치료 플랫폼으로 발전시켰다.

① 면역관문(PD-1) 신호 조절을 통한 염증 억제

토토사이트 회원가입 안시켜줌팀은 EV 표면에 PD-L1 단백질을 발현시켜 염증 부위에 존재하는 활성화된 T세포의 PD-1 수용체와 결합하도록 설계하였다. 이를 통해 과도한 T세포 활성 신호를 억제하고 면역 관용(immune tolerance)을 유도함으로써 염증 반응을 효과적으로 완화하였다. 본 기전은 면역관문 신호 전달 경로를 활용한다는 점에서 기존 면역관문 표적 치료 전략과 분자적 공통점을 가지지만, 면역 활성 억제를 통해 염증 조절을 유도한다는 점에서 차별화된 특성을 지닌다.

② 미토콘드리아 대사(PHB1) 조절을 통한 T세포 재프로그래밍

EV 내부에는 항염증 기능을 지닌 microRNA인 miR-27a-3p를 탑재하였다. miR-27a-3p는 염증성 T세포에서 미토콘드리아 대사를 조절하는 핵심 단백질인 PHB1(Prohibitin 1)의 발현을 억제함으로써, Th17 세포의 생존성과 염증 기능을 감소시키고 조절 T세포(Treg)의 분화 및 기능 회복을 촉진하였다. 이를 통해 T세포의 에너지 대사와 면역 반응을 동시에 정상화하는 새로운 면역 재프로그래밍 원리를 제시하였다.

3. 주요 토토사이트 회원가입 안시켜줌결과

1) T세포 면역 재프로그래밍 효과 입증

PD-L1/miR-27a-3p 이중 표적 EV는 염증 반응을 유도하는 핵심 T세포 아형인 Th1 및 Th17 세포의 비율을 유의하게 감소시켰으며, 면역 항상성을 유지하는 조절 T세포(Treg)의 수와 기능을 현저히 증가시켰음.

이러한 면역 재프로그래밍 효과는 PD-L1–PD-1 축 신호 조절과 PHB1 기반 미토콘드리아 대사 경로가 상호 협력적으로 작용한 결과임을 확인함.

2) 난치성 IBD 동물 모델에서 치료 효능 검증.

TNBS로 유도한 대장염(colitis) 마우스 모델에 PD-L1/miR-27a-3p EV를 투여한 결과, 질병 활성 지수(DAI), 대장 길이 단축, 장 조직 내 T세포 침윤, 점막 손상 등 주요 병리 지표가 유의하게 개선되었음.

염증성 T세포(Th1, Th17)는 감소하고 Treg 세포는 현저히 증가하여 면역 균형 회복 효과가 관찰되었음. 또한 간·신장 독성을 포함한 전신적 부작용은 관찰되지 않아 EV 기반 치료의 높은 안전성이 확인되었음.

3) T세포 전사체, 신호 기전 및 단일세포 수준의 면역 재프로그래밍 분석

IBD 환자 유래 CD4⁺ T세포에 PD-L1/miR-27a-3p EV를 ex vivo로 처리하여 수행한 bulk RNA-seq 분석에서, Th1/Th17 염증 프로그램 및 T세포 exhaustion 관련 유전자 발현이 억제되었으며, 증식·활성화 중심의 전사체 상태가 면역 항상성(quiescent) 중심 상태로 전환됨이 확인되었음.

PBMC 기반 인간화 IBD 마우스 모델에서 EV를 in vivo로 투여한 후 회수한 인간 CD4⁺ T세포를 대상으로 수행한 scRNA-seq 분석 결과, Th1/Th17 관련 염증성 유전자 발현은 감소하고 FOXP3, IL2RA, CTLA4 등 조절 T세포(Treg) 관련 유전자 발현이 증가한 세포 아형의 상대적 확장이 관찰되었음.

신호 기전 분석에서는 SHP2 활성화, AKT 인산화 감소, 그리고 TCR 자극에 의해 유도되는 Ca²⁺ 유입의 억제가 관찰되어, PD-L1–PD-1 축을 통한 면역 억제 신호가 분자 수준에서 직접적으로 입증되었음.

4) 환자 유래 colonoid 모델을 통한 안전성 검증

IBD 환자 유래 colonoid와 Caco-2 세포 단층 모델을 이용하여 EV의 off-target 독성과 장 상피 안전성을 평가하였음.

EV 처리 후에도 상피 장벽 전기저항(TEER)이 안정적으로 유지되었으며, 밀착 결합 단백질(occludin, claudin-3, ZO-1)의 발현이 보존되었음.

또한 세포사멸 지표(Annexin V/7-AAD)는 음성으로 나타나, EV 치료제가 장 상피 생리 기능을 손상시키지 않으면서 면역세포를 정밀하게 재조절함을 확인하였음.

4. 기대 효과 및 향후 전망

본 토토사이트 회원가입 안시켜줌는 면역관문(PD-1) 신호와 미토콘드리아 대사 조절 인자(PHB1)를 동시에 표적하는 이중 표적 엑소좀(EV) 기반 면역치료 플랫폼을 제시했음.

이를 통해 기존 단일 표적 생물학적 제제가 지닌 한계를 보완하고, T세포 면역 기능과 대사 상태를 통합적으로 재조정하는 새로운 면역치료 패러다임을 확립했음.

본 플랫폼은 세포 이식 없이 면역세포를 정밀하게 재프로그래밍할 수 있는 차세대 면역치료 기술로서, 염증성 장질환(IBD)을 비롯해 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병, 이식편대숙주질환 등 T세포 기반 자가면역질환 전반으로 확장 적용될 가능성을 제시했음.

토토사이트 회원가입 안시켜줌팀은 향후 EV 기반 면역치료 기술의 표적 특이성 향상과 대량생산 공정 고도화를 추진하고, 임상 적용을 목표로 한 안전성 및 효능 검증을 지속적으로 수행할 계획임.

[토토사이트 회원가입 안시켜줌결과]

Engineered extracellular vesicles reprogram T cells by targeting PD-1 and PHB1 signaling in inflammatory bowel disease

Mi-Kyung Oh, Hyun Sung Park, Dong-Hoon Chae, Aaron Yu, Jae Han Park, Jiyoung Heo, Keonwoo Cho, Jiho Kim, Byeonghwi Lim, Jun-Mo Kim, Jordan E. Axelrad, Kyung Ku Jang, Jong Pil Im, Seong-Joon Koh, Byung-Soo Kim & Kyung-Rok Yu
(Signal Transduction and Targeted Therapy, )

[그림설명]

그림 1. PD-L1/miR-27a-3p 이중 표적 엑소좀(EV)를 이용한 염증성 장질환 면역조절 기전.

유전자 조작된 탯줄 유래 중간엽줄기세포(Wharton’s Jelly mesenchymal stem cell, WJ-MSC)에서 유래한 엑소좀(EV)은 표면에 PD-L1을 발현하고 내부에 miR-27a-3p를 캡슐화하여 염증성 장질환(IBD) 환경에서 CD4⁺ T세포 기능을 정밀하게 조절함. 본 이중 표적 EV 플랫폼은 염증 조직으로의 선택적 이동 능력을 지니며, PD-1/PD-L1 축을 통한 면역관문 신호 조절, Th17 세포의 미토콘드리아 대사 억제, 그리고 조절 T세포(Treg)의 증식 및 기능 회복을 촉진함으로써 면역 항상성 회복을 유도함.