대사이상 토토추천 파워볼사이트간질환 진행을 억제하는 lncRNA‘Wee1-AS’ 규명, 토토추천 파워볼사이트산 산화 촉진 및 치료표적 가능성 제시
[연구 필요성]
최근 대사이상 토토추천 파워볼사이트간질환(MASLD)의 유병률이 급증하고 있으며, 이는 간경변 및 간암 등 생명을 위협하는 합병증으로 이어질 위험이 크다.
최근 Resmetirom과 같은 치료제가 승인되었으나, 질환의 복잡한 병인과 보상 기전으로 인해 여전히 효능이 제한적이다.
따라서 간 내 토토추천 파워볼사이트 축적과 섬유화를 근본적으로 해결할 수 있는 새로운 치료타겟의 발굴과 분자 기전의 규명이 필요하다.
[연구성과/기대효과]
본 연구에서는 Wee1 유전자 좌위에서 전사되는 긴 비암호화 RNA(lncRNA)인 'Wee1-AS'를 최초로 동정하고 이 lncRNA가 간에서 미토콘드리아 토토추천 파워볼사이트산 산화를 촉진하여 대사이상 토토추천 파워볼사이트간질환을 개선한다는 사실을 입증하였다.
Wee1-AS의 작용기전으로는 그동안 세포 주기 조절 인자로만 알려져 있던 WEE1-CDK1/CYCLIN B1 작용축이 미토콘드리아 토토추천 파워볼사이트산 대사 기능을 활성화하게 한다는 것을 증명하였다.
이에 착안하여 기존에 항암제로 알려진 WEE1 억제제가 대사이상토토추천 파워볼사이트간질환을 완화할 수 있음을 마우스 모델에서 증명하였으며 WEE1 억제제를 대사질환 치료제로 재창출할 수 있는 이론적 근거를 마련하였다.
[본문]
연구 배경 및 목적 대사이상 토토추천 파워볼사이트간질환(MASLD) 진행 시 미토콘드리아 기능 장애는 산화적 스트레스를 유발하고 병을 악화시키는 주요 요인이다.
세포주기 조절인자인 CDK1과 CYCLIN B1이 미토콘드리아 호흡 사슬 활성을 조절한다는 보고가 있었으나 구체적인 상위 조절 기전에 대하여 알려진 바는 없었다.
본 연구에서는 고토토추천 파워볼사이트식이에 의해 유도되는 lncRNA Wee1-AS을 발굴하였으며, Wee1-AS은 CDK1-CYCLIN B1를 조절하여 미토콘드리아 기능 및 토토추천 파워볼사이트 대사를 조절하는 분자적 기전으로 밝혔으며, 이 경로는 MASLD 치료 타겟의 가능성이 있음을 제시하였다.
연구 방법 및 주요 결과
○ LncRNAWee1-AS의 동정 및 발현 특성 분석 전사체 분석 및 단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq) 기법을 활용해, 고토토추천 파워볼사이트식이를 급여한 마우스의 간 조직에서 Wee1 유전자의 안티센스 가닥으로부터 전사되는 lncRNA Wee1-AS를 동정하였다. 정상 간세포 대비 토토추천 파워볼사이트간 모델의 중심정맥 주변(Pericentral) 간세포에서 Wee1-AS의 발현이 특이적으로 급증함을 확인하였으며, 이는 에너지 과잉 상태에 대한 간세포의 생리학적 방어 기전임을 시사한다.
○ 기능적 기전: 이중 경로를 통한 미토콘드리아 대사 활성화 Wee1-AS가 미토콘드리아의 토토추천 파워볼사이트산 산화를 촉진하는 분자 기전을 규명하였다. 첫째, 핵 내에서 Wee1-AS는 Wee1 유전자의 프로모터 영역에 결합하여 전사 복합체의 접근을 차단함으로써 Wee1의 전사발현을 억제하였다. 둘째, 세포질에서 CYCLIN B1 단백질과 직접 결합하여 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통한 분해를 억제하고 안정성을 증대시켰다. 결과적으로 미토콘드리아 내 CDK1/CYCLIN B1 복합체가 활성화되어 산소 소비율(OCR)이 증가하고 토토추천 파워볼사이트 연소가 촉진되었다.
○ 생체 내(in vivo) 치료 효능 검증 아데노부속바이러스(AAV)를 이용해 Wee1-AS를 과발현시킨 마우스 모델에서 고토토추천 파워볼사이트식이 섭취에도 불구하고 간 내 중성토토추천 파워볼사이트 축적, 간 손상 수치(ALT/AST), 염증성 사이토카인 및 섬유화 마커의 발현이 유의하게 감소하였다. 반대로 AAV-shRNA를 이용해 Wee1의 발현을 억제한 경우 MASLD가 개선되었다.
○ 임상적 연관성 분석을 통한 WEE1 억제제의 MASLD 치료 가능성 검증 Wee1-AS 결핍으로 인해 유도된 미토콘드리아 기능 저하 및 지질 축적은 WEE1 억제제인 adavosertib 처리에 의해 정상 수준으로 회복되었다. 또한 인간 간세포에서 Wee1-AS의 상동체인 LNC106435.1을 동정하였으며, MASLD 환자 간 조직 분석 결과 질병 중증도가 증가할수록 WEE1 단백질 발현은 증가하고 활성형 CDK1은 감소하는 경향을 보였다. 이러한 결과는 WEE1–CDK1 신호축이 MASLD 병태와 밀접하게 연관되어 있음을 시사하며, WEE1 억제제가 MASLD 치료 약물로 활용될 수 있음을 제시한다.
연구 의의 긴 비암호화 RNA인 Wee1-AS가 Wee1 전사 발현 및 미토콘드리아 CDK1/CYCLIN B1 활성을 조절하여 MASLD 개선에 효능을 갖는 생체인자임을 최초로 밝혔다.
WEE1 단백질이 미토콘드리아 외막에도 존재하며, 세포 주기 조절뿐만 아니라 지질 대사 조절에도 관여한다는 새로운 기능을 제시하였다.
WEE1 억제제가 항암 효과 외에도 MASLD 치료제로서의 가능성을 가질 수 있음을 입증하였다.
[연구결과]
LncRNAWee1-AS coordinates oxidative fatty acid metabolism through the activation of mitochondrial CDK1/CYCLIN B1 Hyeon-Ji Kim, Cheolhee Jeong, Sang-Heon Lee, Seungchan An, Gyu Hwan Hyun, Ga Young Lim, Ju-Yeon Kim, Junhyeong Lee, Min-Jung Park, Sung Won Kwon, Won Kim, Minsoo Noh, Yong-Hyun Han & Mi-Ock Lee (Signal Transduction and Targeted Therapy, )
대사이상 토토추천 파워볼사이트간질환(MASLD)의 진행 과정에서 미토콘드리아 기능 장애와 산화적 스트레스는 질병을 악화시키는 주요 요인으로 작용한다. 세포 주기 조절 인자로 알려진 CDK1과 CYCLIN B1이 미토콘드리아 호흡사슬 활성을 조절한다고 보고된 바 있으나, 대사질환 상황에서 이들의 상위 조절 기전은 명확하지 않았다.
본 연구를 통하여 Wee1 유전자의 안티센스 가닥에서 전사되는 새로운 긴 비암호화 RNA(lncRNA)인 Wee1-AS가 미토콘드리아 CDK1/CYCLIN B1 복합체 활성화를 통해 산화적 토토추천 파워볼사이트산 대사를 조절한다는 사실을 발견하였다. 고토토추천 파워볼사이트식이에 의해 간세포(특히 중심정맥 주변)에서 유도되는 Wee1-AS는 두 가지 기전을 통해 미토콘드리아 토토추천 파워볼사이트산 산화를 증진시킨다.
첫째, Wee1 유전자의 전사를 억제하여 WEE1 키나아제 발현을 낮추고, 둘째, CYCLIN B1 단백질과 결합하고 이의 분해를 억제하여 단백질을 안정화시킨다. Wee1-AS의 과발현은 마우스 모델에서 토토추천 파워볼사이트간 증상을 강력하게 억제하였으며, 반대로 Wee1-AS 결핍은 미토콘드리아 기능 저하와 지질 축적을 유발하였다. 특히 WEE1 억제제인 adavosertib의 처리가 Wee1-AS 결핍에 의한 병리적 현상을 회복시키고 토토추천 파워볼사이트간 증상을 완화시킴이 확인되었다. 또한 인간 상동체인 LNC106435.1 역시 미토콘드리아 기능을 개선하는 것이 확인되었다. 본 연구는 Wee1-AS에 의한 미토콘드리아 대사 조절 기전이 MASLD 진행을 막는 데 필수적이며, WEE1 억제제의 약물 재창출 가능성을 포함하여 이들이 MASLD 치료를 위한 새로운 분자적 전략이 될 수 있음을 시사한다.
연구 결과는 2026년 1월 Signal Transduction and Targeted Therapy (Impact factor 52.7, 2024 JCR 기준)에 온라인으로 게재되었다. 본 연구는 과학기술정보통신부에서 지원하는 ‘생체지질인터액토믹스연구센터(MRC)’, ‘대사-다배수성 통합형 오토파지 조절에 의한 비알콜성 토토추천 파워볼사이트간질환 치료 전략’ 과제의 지원을 받아 수행되었다.
[그림설명]
▲Wee1-AS는 핵 내에서 Wee1 유전자의 발현을 막고, 동시에 세포질에서는 CYCLIN B1 단백질이 분해되지 않도록 지켜주는 이중 역할을 수행한다. 이로 인해 미토콘드리아 내 CDK1/CYCLIN B1 복합체가 활성화되어 토토추천 파워볼사이트 연소가 촉진되고 간 내 토토추천 파워볼사이트 축적이 억제되며, WEE1 억제제(adavosertib) 또한 CDK1/CYCLIN B1 복합체를 활성화시켜 토토추천 파워볼사이트간 치료 효과를 나타낸다.