“만성감염 바이러스 박멸을 위한 혁신적 치료제 표적 발견”
[연구필요성]
숙주 세포는 감염된 바이러스의 유전체를 탐지해서 신속하게 항바이러스 선천면역 반응을 일으킨다. 이에 맞서 선천면역을 회피하기 위해 바이러스는 다양한 방법을 진화시켜 왔다. 인간거대세포바이러스는(human cytomegalovirus; HCMV)는 전 세계인의 70% 이상이 평생 잠복 감염되어 있고 노령화, 스트레스와 같은 면역 저하된 상황에서는 재활성화되어 건강을 위협한다. 전미 백신 자문위원회에서는 HCMV 감염자 규모와 사회경제적 치료비용을 고려해 최우선으로 개발되어야 할 백신으로 HCMV를 선정한 바 있다.
HCMV는 200여 종의 단백질뿐 아니라 4종의 긴 논코딩 RNA(long noncoding RNA, 약어로 lncRNA)를 발현한다. 놀랍게도 이들 lncRNA는 바이러스 전사체의 약 70%를 차지하는데, 이의 기능은 알려지지 않고 있다. 코로나19 팬데믹 이후로 RNA 기반 바이러스 백신 및 치료제는 대세로 자리 잡았다. 지난 50여 년 동안 HCMV 단백질을 표적으로 하는 백신 개발은 기술적 난제로 답보 상태에 있다. 만성감염 바이러스는 치료제 저항성을 갖는 개체의 빈번한 출현으로 인해, 새로운 바이러스 치료용 표적을 발굴하는 것이 중요하다. HCMV lncRNA에 대한 기초연구를 통해 만성감염의 원리를 이해하고, 이에 기반한 신개념의 백신 및 치료제 표적을 탐색할 필요성이 있다.
[연구성과/기대효과]
본 연구진은 HCMV lncRNA가 숙주의 선천면역 유발을 차단함을 규명했다. 4.9 kb 크기의 lncRNA(이하 RNA4.9라 칭함)가 바이러스 DNA 감지 센서인 cGAS를 고립시켜 선천면역을 무력화함을 발견했다.
cGAS와 결합하는 RNA4.9의 부위를 표적하는 안티센스 올리고머(AOS)를 처리하면 cGAS-RNA4.9 결합이 저해되고 cGAS-매개 선천면역이 복원되어 바이러스 복제가 억제되었다. 이는 ASO 기반 HCMV 치료제 개발 가능성을 제시한다.
cGAS는 이중가닥 DNA를 인식하는 대표적인 선천면역 센서로, 기능이 잘못 조절되면 바이러스 감염에 대한 대응뿐 아니라 자가 면역 질환, 신경 퇴행성 질환, 암과 같은 다양한 질병을 유발하기 때문에 전 세계적으로 관심도가 매우 높은 단백질이다. 2023년 cGAS를 발견한 제임스 첸 박사는 2024년에 노벨상 전초전이라고 일컫는 라스커상을 수상했다.
이번 연구는 만성감염 바이러스의 선천면역 회피 전략에 대한 새로운 시각을 제시할 뿐 아니라, RNA에 기반한 새로운 패러다임의 만성감염 바이러스 백신 및 치료제 개발에 이바지할 것으로 생각된다.
41네비게이션
서울토토사이트 블랙티비교 안광석 교수 연구팀, 긴 논코딩 RNA(lncRNA)를 이용한 만성감염 바이러스의 선천면역 회피 기전 발견
코로나바이러스, 인플루엔자와 같은 급성감염 바이러스는 감염 후 면역반응이 활성화되기 전에 신속하게 복제하고 사라진다. 반면 간염바이러스, 헤르페스 바이러스와 같은 만성감염 바이러스는 숙주의 면역반응을 회피하는 다양한 전략을 지니고 있어 평생 인체에서 잠복하며, 면역이 약해질 때 이따금 재활성화된다. 그러므로 만성감염 바이러스의 면역 회피 전략을 이해하면 이를 역전시켜 면역을 복원하고 바이러스를 제거할 수 있는 치료제를 설계할 수 있다.
HCMV는 200여 개의 바이러스 단백질과 단백질 발현과 무관한 4개의 lncRNA를 대량으로 발현한다. 일반적으로 논코딩 RNA는 단백질과 다르게 면역원으로 기능하지 않기 때문에 바이러스의 입장에서 활용 가치가 높을 것으로 추정된다.
[연구결과]
Human cytomegalovirus long non-coding RNA counteracts nuclear cGAS to facilitate immune evasion
Sungwon Lee, Sungchul Kim, Hyejun Kim, Dohoon Lee, Dongjoon Jeong, Hyewon Kim, Junhyun Park, Kiwon Park, Jin Hur, Sun Kim, V. Narry Kim & Kwangseog Ahn
(Nature Microbiology, https://www.nature.com/articles/s41564-025-02078-5)
일반적으로 감염된 세포에서 바이러스 DNA는 숙주 면역 센서인 cGAS가 감지함으로써 면역반응이 활성화된다. 본 연구진은 HCMV lncRNA의 일종인 RNA4.9가 선천면역 중추인 cGAS를 에워싸서 면역반응을 차단함을 발견했다.
RNA4.9는 약 75-뉴클레오타이드 길이의 짧은 서열을 통해 cGAS와 결합하여 그 기능을 억제한다. 이 서열을 안티센스 올리고머로 표적화하면 cGAS의 활성을 증가시켜 바이러스 복제를 차단한다. 이는 세포 수준에서 바이러스 치료제 개발의 표적으로써 lncRNA의 가능성을 강력히 제시한다.
이번 연구 결과는 세계적 권위 학술지인 네이처 마이크로바이올로지(Nature Microbiology) 8월호에 게재되었다. Human cytomegalovirus long non-coding RNA counteracts nuclear cGAS to facilitate immune evasion. Lee et al., 2025. Nature Microbiology.
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cGAS는 대표적인 선천면역 중추 센서로, 기능이 잘못 조절되면 바이러스 감염에 대한 대응뿐 아니라 자가 면역 질환, 암과 같은 다양한 질병을 유발하기 때문에 전 세계적으로 관심도가 매우 높은 단백질이다. 이번 연구를 통해 cGAS의 기능을 조절하는 병원체 유래 RNA를 최초로 동정함으로써 HCMV 치료제뿐 아니라 자가면역 질환, 암 치료에도 활용 가능성이 기대된다.
단백질 항원을 표적으로 하는 백신이나 치료제는 면역원성이 강해서 반복 투여 때 면역거부반응과 낮은 특이성으로 부작용이 흔하다. lncRNA는 면역원성이 없어 반복 투여가 가능하고 염기-염기 결합에 의한 높은 특이성 때문에 부작용을 줄일 수 있다.
- 4학술연구지원4한국학 통일학지원 : 선천 면역반응은 후천 면역반응과 달리 태어날 때부터 가지고 있는 면역 체계로, 병원체에 대해 즉각 반응하여 감염으로부터 몸을 보호한다. 바이러스의 유전체(DNA 혹은 RNA)를 선천 면역 센서가 인식하여 인터페론 또는 면역 사이토카인의 발현을 유도함으로써 면역반응이 활성화된다.
- 4학술연구지원lncRNA(Long non-coding RNA) : 단백질을 발현하지 않는 논코딩 RNA 중 길이가 200 뉴클레오타이드 이상인 RNA를 의미한다.
- 4학술연구지원안티센스 올리고머(Antisense Oligomer) : 특정 mRNA에 결합하여 이들의 분해를 유도하거나 단백질 합성을 억제하는 짧은 길이의 DNA 혹은 RNA 유사체이며, 유전 질환 및 암과 같은 다양한 질병 치료에 활용된다. 본 연구에서는 mRNA가 아닌 lncRNA를 표적으로 하는 안티센스 올리고머를 활용하였다.
[그림설명]
HCMV RNA4.9는 숙주 선천면역 센서인 cGAS와 결합하여 면역반응을 억제하고 바이러스 복제를 촉진한다. 안티센스 올리고머를 활용하여 cGAS와 결합하는 RNA4.9 부위를 차단하면 선천 면역반응이 복원되어 바이러스 복제를 효과적으로 억제한다.