- 소포체 자가포식 기능 장애로 인한 신경세포 사멸 기전 제시-
[연구필요성]
소포체는 칼슘 저장, 단백질·지질 합성, 단백질 이동 등 세포의 기본 기능을 담당하는 핵심 소기관임. 소포체에 과도한 스트레스가 가해지면 칼슘 항상성 붕괴, 활성산소 생성, 미접힘 단백질 반응이 유발되며, 이는 결국 신경세포의 손상을 초래함.
알코올의 과다섭취로 인한 지속적인 소포체 스트레스는 신경세포 사멸을 유발하고, 이로 인해 인지장애가 발생하는 것으로 알려져 있음. 소포체 스트레스에 대응하여 소포체의 품질 관리와 항상성을 유지하는 기전인 소포체 자가포식에 관한 연구는 아직 부족하며, 특히 알코올로 인한 소포체 자가포식 장애에 관한 선행 연구는 현재까지 보고된 바가 없음.
따라서 서울토토사이트 forever교 수의과토토사이트 forever 한호재 교수 연구팀은 알코올성 인지장애 모델 동물 및 세포를 활용하여, 알코올이 소포체 자가포식 조절인자에 미치는 영향을 조사하고 그 결과 나타나는 자가포식 기능 부전과 신경세포 사멸의 상관관계를 밝히기 위한 연구를 진행하였음.
[연구성과/기대효과]
연구팀은 알코올이 후성유전학적 조절인자인 BRD4를 통해 소포체 자가포식 수용체 FAM134A의 발현을 억제한다는 기전을 규명하였고, 그 결과 소포체 자가포식 기능 부전이 발생하여 소포체 스트레스가 만성화됨을 확인하였음.
알코올이 후성유전학적 조절을 통해 소포체 자가포식을 억제하는 구체적 분자 기전을 최초로 제시한 것으로, 이를 통해 지속된 소포체 스트레스가 신경세포 사멸로 이어지는 병리적 과정을 규명하였다는 점에서 학문적 의의가 큼.
알코올 섭취와 인지기능 저하의 연관성을 세포 수준에서 규명함으로써, 음주로 인한 뇌질환의 조기 진단 및 예방 전략 마련에 기여할 수 있음. 또한, 특정 분자 표적 기반 치료 전략은 향후 신약 개발과 제약·바이오 산업으로의 확장 가능성을 지니며, 알코올 관련 인지장애뿐 아니라 다양한 신경퇴행성 질환 치료제 연구에도 파급 효과를 미칠 것으로 기대됨.
해당 연구성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 과학기술 분야 기초연구사업 (중견후속연구)의 지원으로 진행됐으며, 6월 11일 관련 기술에 대한 특허를 출원(출원번호:10-2025-0076192) 하였음. 또한 생화학 및 분자생물학 분야 저명 국제학술지인 International Journal of Biological Sciences(분야 상위 10% 이내)에 “Recovery of FAM134A-mediated ER-phagy through BRD4 inhibition alleviates ethanol-induced neurodegeneration”의 논문명으로 게재 승인 받았으며, 2025년 온라인 게재를 앞두고 있음 (DOI:10.7150/ijbs.116673).
4비교과프로그램
과도한 음주는 신경세포 사멸을 유발하며, 이는 기억력 저하와 같은 인지기능 손상으로 이어질 수 있음. 이러한 손상의 주요 원인 중 하나는 세포 내 만성적인 소포체 스트레스임.
소포체 스트레스를 완화하는 데 중요한 역할을 하는 소포체 자가포식은 손상된 소포체 일부를 선택적으로 제거하여 세포의 항상성을 유지함. 기존 연구에서 후성유전학적 변화가 자가포식 조절에 중요한 역할을 한다는 사실이 보고된 바 있음. 이에 따라 연구팀은 알코올 대사로 인한 후성유전학적 변화가 소포체 자가포식 억제에 관여할 가능성을 새롭게 제시하였음.
본 연구에서는 에탄올에 의한 후성유전학적 변화가 소포체 자가포식에 미치는 영향과 그 분자 기전을 규명하고, 소포체 자가포식의 회복이 알코올 유발 인지장애를 완화할 수 있는지 검증하였음.
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Recovery of FAM134A-mediated ER-phagy through BRD4 inhibition alleviates ethanol-induced neurodegeneration
Jae Ryong Lim, Chang Woo Chae, Jee Hyeon Yoon, Ji Hyeon Cho, Ji Yong Park, Su Jong Han, Han Seung Chang, Su Yeol Kim, Ha Jin Kim, Young Hyun Jung, Ho Jae Han
(International Journal of Biological Sciences 2025, https://doi.org/10.7150/ijbs.116673)
연구진은 알코올 노출이 소포체 자가포식 수용체 단백질인 FAM134A의 발현을 감소시키고, 이로 인해 소포체 스트레스가 지속되며 시냅스 손상과 신경세포 사멸이 발생함을 규명하였음.
알코올에 의한 SIRT1 활성 억제는 핵 내 H4K16ac을 증가 시켰고, FAM134A 프로모터에서 BRD4/G9a 복합체 형성을 유도하였음. BRD4/G9a 복합체 매개 H3K9me2의 증가는 전사인자 XBP1s의 결합을 차단하여 FAM134A 발현을 억제하였음.
BRD4의 억제는 핵 내 FAM134A 프로모터에서 BRD4/G9a 복합체 형성을 막음으로써 H3K9me2를 감소시키고 FAM134A의 발현을 회복 시켰다. FAM134A의 회복은 소포체 자가포식 조절을 통해 과도한 소포체 스트레스를 완화하였음.
알코올성 인지장애 모델 동물에서 BRD4 억제제의 투여는 감소된 FAM134A 발현 회복과 이로 인한 소포체 자가포식 과정 정상화를 통해 인지장애를 완화하였음.
- 4한국학 통일학지원SIRT1 (Sirtuin 1): NAD⁺ 의존적 탈아세틸화 효소로, 히스톤 및 다양한 전사 인자의 아세틸화를 조절함.
- 4한국학 통일학지원BRD4 (Bromodomain-containing protein 4): 히스톤 아세틸화 부위에 결합하여 전사 인자의 작용을 조절하는 단백질로, 유전자 발현의 후성유전학적 조절에 중요한 역할을 함.
- 4한국학 통일학지원H4K16ac(Histone H4 lysine 16 acetylation): 히스톤 H4 단백질의 16번째 라이신 잔기가 아세틸화된 상태.
- 4한국학 통일학지원G9a (EHMT2; Euchromatic histone lysine methyltransferase 2): 히스톤 H3 단백질의 9번째 라이신 잔기를 이중 메틸화(H3K9me2)하는 효소로, 전사 억제와 관련된 후성유전학적 표지 형성에 관여함.
- 4한국학 통일학지원XBP1s (X-box binding protein 1): 소포체 스트레스 시 활성화되는 전사인자로, 단백질 접힘과 소포체 항상성 유지에 관련된 유전자 발현을 조절함.
- 4한국학 통일학지원4예비 토토사이트 forever원생: 소포체 막에 존재하는 수용체 단백질로, 소포체 자가포식의 핵심 인자임.
[그림설명]
알코올에 의한 소포체 자가포식 기능 부전이 매개하는 신경세포 사멸 기전
알코올은 SIRT1 활성을 억제하여 FAM134A 프로모터에서 BRD4/G9a 복합체 형성을 촉진한다. 이로 인해 BRD4/G9a 의존적 H3K9me2가 증가하고, FAM134A 발현이 억제된다. 그 결과 FAM134A 매개 소포체 자가포식이 감소하여 만성 소포체 스트레스가 유발되고, 결국 신경세포 사멸과 인지장애로 이어진다.