차세대 CAR-T 치료제의 열쇠, 면역시냅스 강화 전략 제시
[연구필요성]
최근 암 치료 분야에서 큰 주목을 받고 있는 CAR-T 세포 치료제는 혈액암에서 뛰어난 효과를 보이고 있지만, 다양한 암종 치료에 확장하기 위해서는 그 효능을 향상시키는 방안이 마련되어야합니다. 그 중의 하나는 면역시냅스를 강화하는 방안이나, 지난 30년 가까운 오랜 기간 동안 면역시냅스 형성 기전이 명확히 규명되지 않았습니다.
[연구성과/기대효과]
면역시냅스 형성에 필수적인 세포골격 재구조화 과정의 핵심 조절자가 CD99임을 규명했습니다. 또한 CD99의 기능을 CAR-T 세포에 적용해 면역시냅스가 강화된 차세대 CAR-T를 개발하고, 이를 통해 새로운 항암 치료 전략을 제시했습니다. 특히, 이번 연구성과는 기업으로의 기술이전으로 이어져 현재 B세포 림프종 환자를 대상으로 임상 1상 시험이 진행되고 있습니다
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□ 연구의 필요성
최근 높은 종양 치료 효과로 주목받고 있는 CAR-T 세포 치료제는 다양한 암종, 특히 고형암 치료에 적용하기 위해 효능을 한층 강화할 필요가 있습니다. 이를 위해 현재 다각적인 연구가 진행되고 있으며, 그 중 하나는 기존 CAR-T 세포에서 관찰된 면역시냅스(immunological synapse, IS) 불안정성 문제를 개선하여 치료 효율을 높이는 방안입니다.
면역시냅스는 T 세포와 항원제시세포(antigen-presenting cell, APC) 또는 표적세포(target cell)가 안정적으로 상호작용할 때, 접점 부위에 형성되는 독특한 구조물입니다. 이 구조는 actin과 microtubule 네트워크의 시공간적 재구조화(spatiotemporally coordinated reorganization)를 통해 만들어집니다. 그러나 1990년대 초반 면역시냅스가 처음 발견된 이후 약 30년간, 이러한 면역시냅스 형성에 필수적인 세포골격 네트워크 재구조화 기전이나 이를 총괄하는 마스터 조절 단백질은 밝혀지지 않았습니다.
□ 연구 내용 및 기대 효과와 치료제 개발에 응용
본 연구팀은 오랫동안 풀리지 않았던 면역시냅스 형성의 핵심 기전을 규명하였습니다. 연구 결과, 세포부착 단백질 CD99이 T 세포 내부의 세포골격 단백질인 actin과 microtubule 사이의 물리적 상호작용을 도모함으로써 두 시스템 간 유기적인 네트워크 재구조화를 유도하여, 면역시냅스가 안정적으로 형성되도록 하는 마스터 조절자 단백질임을 확인했습니다.
CD99가 결핍된 T 세포는 면역시냅스를 제대로 형성하지 못해 종양 억제 효과가 크게 감소했습니다. 반대로, CD99의 기능 도메인을 CAR 구조에 접목해 제작한 CAR-T 세포는 종양세포와 빠르고 안정적인 면역시냅스를 형성하며, 기존보다 훨씬 강력한 항암 효과를 보였습니다. 이를 통해 연구팀은 ‘면역시냅스 강화형 CAR-T 세포’라는 새로운 개념을 제시했습니다.
이번 연구는 30년간 미해결 과제로 남아 있던 면역시냅스 형성의 비밀을 밝히고, 동시에 차세대 CAR-T 치료제 개발의 새로운 방향을 제시했다는 점에서 큰 의미를 지닙니다.
특히, 이번에 제시된 ‘면역시냅스 강화형 CAR’ 구조는 기술이전 과정을 거쳐, B세포 림프종을 대상으로 하는 CAR-T 세포 치료제 개발에 직접적으로 적용되었으며, 현재 재발성/불응성 암환자를 대상으로 임상 1상 시험이 진행 중입니다.
[연구결과]
CD99-mediated immunological synapse formation potentiates CAR-T cell function
Giri Nam, Hye Ran Yeon, Hyung Bae Park, Hanna Chang, Ji Hwan Kim, Byoung-Kyu Cho, Hyeryeon Jung, Eugene C. Yi, Seoyeon Kim, Joon-Yong An, Ji Eun Lee, Youngjae Lee, Seoho Lee, Hyeonji Lim, Woo-Jeong Shon, Eun Mi Hwang, Hoon Ryu, Jun Chang, Kyungho Choi & Eun Young Choi
(Nature Communications, https://www.nature.com/articles/s41467-025-63184-w)
CD99가 면역시냅스 형성의 핵심 조절자임을 밝히고, 그 역할 기전을 활용하여 ‘면역시냅스 강화형 CAR’라는 새로운 구조의 차세대 CAR-T 세포 개발 전략을 제시하였습니다. 이 차세대 CAR-T는 암세포와 빠르고 안정적인 결합을 형성해 기존보다 뛰어난 항암 효과를 보였습니다.
- 4학술연구지원면역시냅스(immunological synapse): T 세포와 항원제시세포(antigen-presenting cell, APC) 또는 표적세포(target cell)가 안정적으로 상호작용할 때, 접점 부위에 형성되는 독특한 형태의 구조물로 actin과 microtubule 네트워크의 재구조화 과정을 거쳐 형성됨.
4연구실 안전관리
● 정상 T 세포에서 CD99 단백질은 IQGAP1-Myosin II-actin-microtubule로 구성된 단백질 복합체가 형성되도록 플랫폼 역할을 수행하여, actin과 microtubule 두 시스템간의 물리적 상호작용을 통한 유기적인 세포골격 네트워크 재구성을 유도함으로써 면역시냅스가 형성되는데 기여한다.
● CD99이 결핍된 T 세포에서는 상기의 단백질 복합체 형성이 이루어지지 않고, 면역시냅스가 형성되지 않는다.
● CD99의 기능도메인을 접목하여 만들어진 ‘면역시냅스 강화 CAR’라는 신규 구조를 발현하는 CAR-T 세포는 기존의 CAR-T 세포에 비교하여 종양세포와 효율적으로 면역시냅스를 형성하며, 훨씬 높은 항종양 효과를 갖는다.